miR-506-3p与上皮性卵巢癌患者免疫微环境特征及铂类药物化疗敏感性的关系

doi:10.3760/cma.j.cn371439-20241216-00120

摘要/Abstract

摘要：

目的分析miR-506-3p与上皮性卵巢癌（EOC）患者免疫微环境特征及铂类药物化疗敏感性的关系。方法选取2021年6月—2023年6月中国人民解放军中部战区总医院收治的87例EOC患者作为研究对象，根据化疗疗效将患者分为敏感组（n=57）和耐药组（n=30）。比较miR-506-3p在EOC组织与癌旁组织中的表达情况，分析EOC组织中miR-506-3p表达与患者临床病理特征、免疫微环境特征[T细胞亚群CD4⁺、CD8⁺、辅助性T（Th）17细胞、调节性T（Treg）细胞水平，CD4⁺/CD8⁺比值和Treg细胞/Th17细胞比值]及铂类药物化疗敏感性的关系；分析敏感组与耐药组EOC患者铂类药物化疗敏感性与患者临床病理特征、免疫微环境特征、miR-506-3p表达的关系。采用广义加性模型（GAM）分析miR-506-3p表达与免疫微环境相关指标的关系。采用多因素logistic回归模型进行miR-506-3p表达与铂类药物化疗敏感性的独立相关性分析及亚组内关联分析。建立限制性立方样条logistic回归模型，分析miR-506-3p表达与EOC患者铂类药物化疗敏感性的剂量-反应关系。结果 EOC组织中miR-506-3p表达水平（0.33±0.09）明显低于癌旁组织（1.12±0.40），差异具有统计学意义（t=19.05，P<0.001）。根据miR-506-3p表达水平均值（0.33）将EOC患者分为高表达组（n=42）和低表达组（n=45）。低表达组与高表达组患者在免疫微环境特征[CD8⁺ T细胞（t=2.91，P=0.006）、Th17细胞（t=3.69，P=0.001）、Treg细胞（t=3.12，P=0.003）、Treg细胞/Th17细胞比值（t=4.23，P<0.001）]及铂类药物化疗敏感性（χ²=18.32，P<0.001）方面的差异均有统计学意义。与敏感组患者相比，耐药组患者年龄≥55岁比例（χ²=4.74，P=0.029）、FIGO分期Ⅲ~Ⅳ期比例（χ²=6.11，P=0.013）、BRCA突变比例（χ²=9.47，P=0.002）、CD8⁺ T细胞水平（t=5.57，P<0.001）、Th17细胞水平（t=6.50，P<0.001）均明显较高，CD4⁺ T细胞水平（t=2.48，P=0.015）、CD4⁺/CD8⁺比值（t=3.36，P=0.001）、Treg细胞水平（t=5.26，P<0.001）、Treg细胞/Th17细胞比值（t=4.39，P<0.001）及miR-506-3p表达水平（t=8.99，P<0.001）均明显较低，差异均有统计学意义。GAM分析结果表明，免疫微环境指标CD4⁺ T细胞（F=7.34，P<0.001）、CD8⁺ T细胞（F=4.58，P<0.001）、CD4⁺/CD8⁺比值（F=2.03，P=0.005）、Th17细胞（F=6.17，P<0.001）、Treg细胞（F=1.98，P=0.009）水平、Treg细胞/Th17细胞比值（F=2.71，P=0.002）与miR-506-3p表达水平均有相关性。多因素logistic回归分析结果显示，EOC组织中miR-506-3p表达与铂类药物化疗敏感性具有独立相关性（P<0.001）。亚组分析显示，在不同年龄、残余病灶最大径的EOC患者中，EOC组织中miR-506-3p表达与铂类药物化疗敏感性的关系稳定存在，且亚组间不存在交互作用。限制性立方样条模型分析显示，随着miR-506-3p表达水平升高，铂类药物化疗耐药的发生风险随之降低。结论 EOC组织中miR-506-3p表达水平与患者免疫微环境相关，可调控CD4⁺、CD8⁺ T细胞及Th17、Treg细胞平衡；miR-506-3p表达与EOC患者铂类化疗敏感性独立稳定相关，其升高可降低化疗耐药风险，有望成为评估EOC患者免疫状态、预测铂类化疗疗效的潜在生物标志物。

关键词: 卵巢上皮癌, miR-506-3p, 免疫微环境, 化疗敏感性

Abstract:

Objective To analyze the relationship between miR-506-3p and immune microenvironment characteristics and platinum chemotherapy sensitivity in patients with epithelial ovarian cancer （EOC）. Methods A total of 87 EOC patients admitted to General Hospital of Central Theater Command， People's Liberation Army of China from June 2021 to June 2023 were selected as the study subjects. According to the chemotherapy efficacy， the patients were divided into a sensitive group （n=57） and a drug-resistant group （n=30）. The expression of miR-506-3p in EOC tissues and adjacent tissues was compared. The relationships between the expression of miR-506-3p in EOC tissues and the clinicopathological characteristics， immune microenvironment characteristics [levels of T cell subsets CD4⁺， CD8⁺， helper T （Th） 17 cells， and regulatory T （Treg） cells， as well as the ratio of CD4⁺/CD8⁺ and the ratio of Treg cells /Th17 cells] and chemotherapy sensitivity to platinum drugs were analyzed. The relationship between the platinum chemotherapy sensitivity in EOC patients of the sensitive group and the drug-resistant group and the clinicopathological characteristics， immune microenvironment characteristics， and miR-506-3p expression was analyzed. A generalized additive model （GAM） was used to analyze the relationship between the expression of miR-506-3p and immune microenvironment-related indicators. A multivariate logistic regression model was used to conduct an independent correlation analysis and subgroup internal correlation analysis of miR-506-3p expression and the platinum chemotherapy sensitivity. A restricted cubic spline logistic regression model was established to analyze the dose-response relationship between miR-506-3p expression and the platinum chemotherapy sensitivity in patients with EOC. Results The expression level of miR-506-3p in the EOC tissues （0.33±0.09） was significantly lower than that in the adjacent tissues （1.12±0.40）， with a statistically significant difference （t=19.05，P<0.001）. According to the average expression level of miR-506-3p （0.33）， the EOC patients were divided into a high-expression group （n=42） and a low-expression group （n=45）. There were statistically significant differences in the immune microenvironment characteristics [CD8⁺ T cells （t=2.91， P=0.006）， Th17 cells （t=3.69，P=0.001）， Treg cells （t=3.12，P=0.003）， Treg cells/Th17 cells ratio （t=4.23，P<0.001）] and platinum chemotherapy sensitivity （χ²=18.32，P<0.001） between the low-expression group and the high-expression group. Compared with the sensitive group， the proportions of age≥55 years old （χ²=4.74， P=0.029）， FIGO stage Ⅲ-Ⅳ （χ²=6.11， P=0.013）， BRCA mutation rate （χ²=9.47， P=0.002）， T cell subsets CD8⁺level （t=5.57， P<0.001）， Th17 cell level （t=6.50， P<0.001） in the drug-resistant group were significantly increased， while T cell subsets CD4⁺ level （t=2.48， P=0.015）， CD4⁺/CD8⁺ ratio （t=3.36， P=0.001）， Treg cells level （t=5.26， P<0.001）， Treg cells/Th17 cells ratio （t=4.39， P<0.001）， and miR-506-3p expression level （t=8.99， P<0.001） were significantly decreased， with statistically significant differences. GAM analysis results showed that the immune microenvironment indicators CD4⁺ T cells level （F=7.34，P<0.001）， CD8⁺ T cells level （F=4.58， P<0.001）， CD4⁺/CD8⁺ ratio （F=2.03， P=0.005）， Th17 cells level （F=6.17， P<0.001）， Treg cells level （F=1.98， P=0.009）， and Treg cells/Th17 cells ratio （F=2.71， P=0.002） were all correlated with the expression of miR-506-3p. The results of multivariate logistic regression analysis showed that the expression of miR-506-3p in EOC tissues was independently correlated with platinum chemotherapy sensitivity （P<0.001）. Subgroup analysis showed that in EOC patients with different ages and maximum diameter of residual lesion， the relationship between miR-506-3p expression in EOC tissues and platinum chemotherapy sensitivity was stable， and there was no interaction between subgroups. Restricted cubic spline model analysis showed that the risk of chemotherapy resistance to platinum drugs decreased with the increase of miR-506-3p expression level. Conclusions The expression level of miR-506-3p in EOC tissues is related to the immune microenvironment of patients and can regulate the balance of CD4⁺ and CD8⁺ T cells as well as Th17 and Treg cells. The expression of miR-506-3p is independently and stably associated with the sensitivity of EOC patients to platinum-based chemotherapy. Its increase can reduce the risk of chemotherapy resistance and is expected to become a potential biomarker for evaluating the immune status of EOC patients and predicting the efficacy of platinum-based chemotherapy.

Key words: Carcinoma， ovarian epithelial, miR-506-3p, Immune microenvironment, Chemotherapy sensitivity

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图/表 7

表1

表2

87例EOC患者miR-506-3p表达与临床病理特征、免疫微环境特征及铂类药物化疗敏感性的关系[例（%）/ $\bar{x} \pm s$]"

病理特征	例数	miR-506-3p		χ²/t值	P值
病理特征	例数	低表达组（n=45）	高表达组（n=42）	χ²/t值	P值
年龄（岁）
<55	43	20（44.44）	23（54.76）	0.93	0.336
≥55	44	25（55.56）	19（45.24）	0.93	0.336
绝经
是	42	22（48.89）	20（47.62）	0.01	0.906
否	45	23（51.11）	22（52.38）	0.01	0.906
肿瘤最大径（cm）
<5	42	16（35.56）	26（61.90）	0.06	0.806
≥5	45	29（64.44）	16（38.10）	0.06	0.806
病理类型
浆液性囊腺癌	45	27（60.00）	18（42.86）	4.27	0.233
黏液性囊腺癌	18	8（17.78）	10（23.81）
子宫内膜癌	11	3（6.67）	8（19.05）
其他	13	7（15.56）	6（14.29）
组织分化程度
高中分化	46	23（51.11）	23（54.76）	0.12	0.733
低分化	41	22（48.89）	19（45.24）	0.12	0.733
FIGO分期
Ⅰ~Ⅱ期	39	17（37.78）	22（52.38）	1.87	0.171
Ⅲ~Ⅳ期	48	28（62.22）	20（47.62）	1.87	0.171
残余病灶最大径（cm）
<1	40	18（40.00）	22（52.38）	1.34	0.247
≥1	47	27（60.00）	20（47.62）	1.34	0.247
淋巴结转移
是	46	21（46.67）	25（59.52）	1.44	0.230
否	41	24（53.33）	17（40.48）	1.44	0.230
腹膜转移
是	46	21（46.67）	25（59.52）	1.44	0.230
否	41	24（53.33）	17（40.48）	1.44	0.230
BRCA突变
是	33	20（44.44）	13（30.95）	1.68	0.195
否	54	25（55.56）	29（69.05）	1.68	0.195
新辅助化疗
是	36	21（46.67）	15（35.71）	1.07	0.300
否	51	24（53.33）	27（64.29）	1.07	0.300
CD4⁺ T细胞（%）	87	29.03±8.33	29.98±6.54	0.59	0.559
CD8⁺ T细胞（%）	87	31.20±12.28	24.30±9.58	2.91	0.006
CD4⁺/CD8⁺比值	87	1.24±1.22	1.54±0.98	1.26	0.215
Th17细胞（%）	87	2.75±0.97	2.06±0.75	3.69	0.001
Treg细胞（%）	87	3.59±1.50	4.71±1.84	3.12	0.003
Treg细胞/Th17细胞比值	87	1.51±0.95	2.60±1.42	4.23	<0.001
铂类药物化疗敏感性
敏感	57	20（44.44）	37（88.10）	18.32	<0.001
耐药	30	25（55.56）	5（11.90）	18.32	<0.001

表2

表3

表4

表5

表6

图1

参考文献 23

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变量	正向引物	反向引物
miR-506-3p	5'-TAAGGCACCCTTCTGAGTAGA-3'	5'-GCGAGCACAGAATTAATACGAC-3'
U6	5'-TGACACGCAAATTCGTGAAGCGTTC-3'	5'-CCAGTCTCAGGGTCCGAGGTGTC-3'

项目	耐药组（n=30）	敏感组（n=57）	χ²/t值	P值
年龄（岁）
<55	10（33.33）	33（57.89）	4.74	0.029
≥55	20（66.67）	24（42.11）	4.74	0.029
绝经
是	13（43.33）	29（50.88）	0.45	0.503
否	17（56.67）	28（49.12）	0.45	0.503
肿瘤最大直径（cm）
<5	12（40.00）	30（52.63）	1.26	0.262
≥5	18（60.00）	27（47.37）	1.26	0.262
病理类型
浆液性囊腺癌	15（50.00）	30（52.63）	6.78	0.079
黏液性囊腺癌	10（33.33）	8（14.04）
子宫内膜癌	1（3.33）	10（17.54）
其他	4（13.34）	9（15.79）
组织分化程度
高中分化	17（56.67）	29（50.88）	0.26	0.607
低分化	13（43.33）	28（49.12）	0.26	0.607
FIGO分期
Ⅰ~Ⅱ期	8（26.67）	31（54.39）	6.11	0.013
Ⅲ~Ⅳ期	22（73.33）	26（45.61）	6.11	0.013
残余病灶最大径（cm）
<1	11（36.67）	29（50.88）	1.60	0.206
≥1	19（63.33）	28（49.12）	1.60	0.206
淋巴结转移
是	16（53.33）	30（52.63）	0.01	0.950
否	14（46.67）	27（47.37）	0.01	0.950
腹膜转移
是	15（50.00）	31（54.39）	0.15	0.697
否	15（50.00）	26（45.61）	0.15	0.697
BRCA突变
是	18（60.00）	15（26.32）	9.47	0.002
否	12（40.00）	42（73.68）	9.47	0.002
新辅助化疗
是	9（30.00）	27（47.37）	2.44	0.118
否	21（70.00）	30（52.63）	2.44	0.118
CD4⁺ T细胞（%）	26.83±8.61	30.89±6.47	2.48	0.015
CD8⁺T细胞（%）	36.07±12.53	23.56±8.33	5.57	<0.001
CD4⁺/CD8⁺比值	0.90±0.54	1.27±0.46	3.36	0.001
Th17细胞（%）	3.15±0.79	2.03±0.75	6.50	<0.001
Treg细胞（%）	2.94±0.66	4.76±1.83	5.26	<0.001
Treg细胞/Th17细胞比值	0.98±0.32	1.58±0.71	4.39	<0.001
miR-506-3p表达水平	0.14±0.08	0.33±0.10	8.99	<0.001

变量	模型1	模型2	模型3	模型4	模型5
miR-506-3p	0.51（0.40~0.62）	0.57（0.45~0.69）	0.55（0.44~0.64）	0.53（0.41~0.64）	0.56（0.48~0.66）
miR-506-3p二分类
高表达	1	1	1	1	1
低表达	0.64（0.57~0.73）	0.69（0.53~0.81）	0.72（0.63~0.84）	0.74（0.66~0.89）	0.79（0.63~0.91）
miR-506-3p五分位数组
Q₁（≥0.42）	1	1	1	1	1
Q₂（0.32~0.41）	0.71（0.63~0.82）	0.72（0.64~0.84）	0.73（0.66~0.87）	0.71（0.64~0.83）	0.72（0.64~0.83）
Q₃（0.22~0.31）	0.68（0.60~0.75）	0.74（0.66~0.81）	0.72（0.65~0.81）	0.72（0.63~0.80）	0.70（0.61~0.79）
Q₄（0.12~0.21）	0.65（0.60~0.73）	0.63（0.56~0.72）	0.68（0.60~0.75）	0.61（0.52~0.71）	0.64（0.56~0.77）
Q₅（≤0.11）	0.59（0.50~0.64）	0.56（0.50~0.63）	0.58（0.49~0.66）	0.60（0.52~0.72）	0.60（0.51~0.71）
P_趋势	0.006	0.007	<0.001	<0.001	<0.001

亚组	miR-506-3p五分位数组					P_趋势	P_交互
亚组	Q₁（n=11）	Q₂（n=20）	Q₃（n=26）	Q₄（n=18）	Q₅（n=12）	P_趋势	P_交互
年龄（岁）
<55	1	0.52（0.48~0.61）	0.53（0.44~0.65）	0.52（0.44~0.61）	0.57（0.48~0.65）	0.003	0.085
≥55	1	0.51（0.42~0.61）	0.53（0.44~0.62）	0.50（0.40~0.52）	0.54（0.44~0.64）	0.011	0.085
残余病灶最大径（cm）
<1	1	0.71（0.62~0.80）	0.73（0.64~0.85）	0.72（0.64~0.83）	0.71（0.61~0.82）	0.007	0.076
≥1	1	0.73（0.64~0.82）	0.75（0.68~0.85）	0.74（0.64~0.82）	0.74（0.66~0.84）	0.004	0.076